药物代谢是新药研究不可缺少且又十分必要的一个重要环节，通常采用多种技术和方法对药物在机体内的吸收、分布、代谢和排泄(ADME)进行追踪和分析。通过对药物代谢的研究，不但可以从定性、定量及药动学方面了解药物在体内的疗效作用、代谢历程和产生毒性的过程与位点等，更可以对新药设计与开发起到重要的指导作用。

2016年，Venetoclax获FDA和欧盟的快速批准用于治疗染色体17p缺失的慢淋白血病，其作用靶点为Bcl-2。对其它疗法都失效的AML患者，控制率也可以达到38%，完全响应或者接近完全效应率为19%。来自AbbVie等多个研究单位和公司的专业人员对健康志愿者以及部分患者中给与标记后的Venetoclax单剂量用药后，使用Model 307 Sample Oxidizer (Packard Instrument Co)作为代谢物中标记物14C的处理和收集设备，通过liquid scintillation counters进行分析，血液中样品也经过相应处理后使用HPLC-MS-radioflow进行检测，对体内的药物吸收、代谢物和排泄进行了追踪研究和分析。

结果显示，以单次给药总放射回收率为100%计，吸收的药物含量最少可以达到65%，且Venetoclax主要通过肝脏(CYP 3A4)代谢清除，粪便是给药剂量消除的主要途径，大约33%的给药剂量及其硝基还原的代谢产物M30 (13%)经粪便排泄，而尿排泄最小(<0.1％)；人体内Venetoclax的生物转化主要涉及在二甲基环己烯基位置上的酶促氧化，随后是硫酸化和/或硝基还原。

主要代谢产物和方式如下图所示：

以上为文献中披露出的代谢物图示，分别经过正电离高分辨率全扫描MS、产物离子扫描(MS /MS)、HPLC(保留时间)以及一维NMR等技术手段与标准物质对比。其中M27是主要的代谢产物，并且证实其On-或Off-target均不具备相关临床药理活性。

但个人看到这个图后有两个疑问：1.代谢物的编号是随机性还是按照一定规律进行；比如：按照相应的发现或鉴定顺序。2.如果不是随机性编码，那中间未披露的代谢物又是什么或者有何原因，是否是技术性的(比如：无法鉴定)。当然，可能是臆想了。

先抛开这些，看看这篇药物代谢的文章与其他披露的Bcl-2抑制剂骨架又有那些差异，是否有相关的借鉴价值。曾在(记PARP、T790M、CDK写作所思——知识的发现发展)中提到，个人认为相似的药物结构或许对于后续的新药研发中药理、药动、代谢提供些许的参考，不知是否正确！看到这篇文章后不由自主想到上期的Bcl-2/Bcl-xL项目追踪，尽管对于那篇文章来说，可能最后什么也没有得到。也不妨再来做个对比，看一下若进行BM-1197的代谢研究以及后续的Bcl-2抑制剂新化合物设计，Venetoclax的代谢研究结果对于我这种“门外汉”来说是否有一定的参考意义。虽然，对于一眼看穿整个代谢过程的高手来说应该不需要这类参考了，不过，个人认为代谢产物的药理结果也不妨再来看看。

首先，二甲基环己烯基位置上的酶促氧化代谢以及后续的继续氧化或者硫酸化等各种生化转变所产生的代谢产物占据了Venetoclax给药量的很大比例，虽然文中对于各种氧化后的产物没有过多的讨论药理活性，但应该很容易验证(应该很大一部分无药理活性)。那么针对Venetoclax的后续设计来说，是不是应该考虑一下二甲基环己烯基呢？正如BM-1197等的类型。

其次，对于BM-1197来说，是否又可以提前考虑到M10、M6、M16、M34、M14、M23、M4、M36、M37等类似的代谢呢？当然，有些代谢类型的产物在新药研发过程中也会考虑到，比如作为杂质研究的N原子氧化产物等。

总之，个人仍然觉得，对于缺少“飞机大炮”的研发人员来说，充分调研分析一类或同靶点药物详细研究，对于自己后续的研究来说是有很大的借鉴价值的。

参考文献：

Metabolism and Disposition of a Novel B-Cell Lymphoma-2 Inhibitor Venetoclax in Humans and Characterization of Its Unusual Metabolites  Drug Metab Dispos 45:294–305

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