来自4个国家的一个大科学团队一起合作合成了酿酒酵母中约1/3（约3500万碱基对）的基因组（总1200万碱基对），这个研究团队由纽约大学兰贡医学中心酵母遗传学家Jef Boeke领导，分析了7条人工染色体的3维结构，相关研究成果于3月10日以特刊的形式发表在国际顶尖杂志Science上，共7篇研究长文，其中4篇来自中国，其中天津大学元英进课题组2篇，清华大学生命科学院戴俊彪课题组1篇，华大基因杨焕明院士与爱丁堡大学Yizhi Cai课题组合作发表1篇。

2010年，另一个研究团队创造了首个合成细菌生物体，含有一条长度达100万对碱基对、同时具有生物学活性的人工合成基因组。“这一系列最新研究对于创造首个全合成真核细胞基因组具有里程碑式的意义。”加州拉霍亚Synthetic Genomics公司的Daniel Gibson在写给The Scientist的邮件中如此评价这系列突破性研究，也就是他创造了首条人工合成细菌基因组及首个人工合成细胞。他为这系列研究写了一篇编辑评论文章，但是并没有参与相关工作。

2014年，Boeke及另一个研究小组的研究人员一起合成了首条真核细胞染色体：酿酒酵母染色体Ⅲ的精简版本。此后，为了合成他们的“合成酵母2.0（Sc2.0）”计划中设计的含有1130万对碱基对的酵母基因组，Boeke的研究团队与其他研究团队一起组成了合成酵母基因组计划团队，这个任务也是“基因组计划-Write”中的首要任务。

“这是非常了不起的。”西北大学合成生物学中心主任Michael Jewett在写给The Scientist中的邮件中如是说，“之所以如此激动人心是因为这个国际团队把这个领域往前推进了一大步，他们用事实告诉我们如果我们团结协作，我们就可以让科学更快地进步。”

这个Sc2.0团队首先开发了软件创造不同的染色体设计和规则，包括清除单一类型密码子（TAG）、去掉重复序列以及酵母基因组中相对较少的内含子。研究人员还在非必需基因下游引入了短的重组位点（IoxP位点），可以此去掉这些非必需基因以研究由此产生的效应。研究人员还将酵母合成染色体Ⅲ上的超过100万对碱基对的重复核糖体DNA转移到其他染色体上，结果表明这组基因的定位很灵活，改变其位置不会对细胞造成副作用。

研究人员设计了原始合成酵母染色体（SynⅢ），随后由一组本科生合成短的DNA序列并慢慢替代染色体Ⅲ上的天然DNA序列，直到所有碱基对都被替换。对于Sc2.0计划，该研究团队使用了相似的方法：为了合成额外的5条染色体，研究人员从约750对碱基对的短DNA序列开始，在体外慢慢将它们组装成长为5-6万对碱基对的DNA序列，然后再与酵母细胞中已存在的染色体进行重组。而来自天津大学的本科生则创造了其中的1条新的合成酵母染色体——染色体Ⅴ。

据研究人员报道，用合成的染色体替换16条天然染色体中的6条并不会影响出芽酵母生长，同时经修饰合成的染色体也不会剧烈影响酵母基因组的空间结构。

从零开始构建染色体可以让科学家们明白每种基因结构对细胞的生物学的影响程度。“从一开始我们就说过，如果我们要在这个项目上花费时间、精力和经费，我们在设计上就需要冒险，因为我们可能会得到很有趣的生物学现象。”Boeke说道。

“这个工作把关于真核细胞基因组设计原理及真核细胞生物学基础的研究往前推进了一大步。”Gibson如此写道，“最终，合成的酵母应该有更稳定的基因组，具有合并非标准氨基酸的能力以及同时去掉非必需基因并选择我们想要的表型的方法。”

“我们正在进入的真正的基因组学革命是染色体尺度的读和写的交融。”哈佛大学的George Church说道，他参与了“基因组计划-Write”项目，但是并未参与这项最新研究。“这些新工作正是在这个尺度操作的，与改变单个碱基对或者是移植整个基因组相比，一次检测5万对碱基对的作用更合理且更灵活。”

Boeke解释说Sc2.0研究团队目前正在努力合成并检测剩下10条染色体的功能。“基因组计划-write似乎是技术上的一个伟大的开端。”Church写道，“不久我们就会知道这项技术如何应用于农业和医学领域。”

原始出处：

G. Mercy et al., “3D organization of synthetic and scrambled chromosomes,” Science, doi:10.1126/science.aaf4597, 2017.

L.A. Mitchell et al., “Synthesis, debugging, and effects of synthetic chromosome consolidation: synVI and beyond,” Science, 10.1126/science.aaf4831, 2017.

S.M. Richardson et al., “Design of a synthetic yeast genome,” Science, doi:10.1126/science.aaf4557, 2017.

Y. Shen et al., “Deep functional analysis of synII, a 770-kilobase synthetic yeast chromosome,” Science, doi:10.1126/science.aaf4791, 2017.

Y. Wu et al., “Bug mapping and fitness testing of chemically synthesized chromosome X,” Science, doi:10.1126/science.aaf4706, 2017.

Z.X. Xie et al., “‘Perfect’ designer chromosome V and behavior of a ring derivative,” Science, doi:10.1126/science.aaf4704, 2017.

W. Zhang et al., “Engineering the ribosomal DNA in a megabase synthetic chromosome,” Science, doi:0.1126/science.aaf3981, 2017.