要说到近一年医疗领域的焦点，相信没有谁能抢过CAR-T疗法的风头。不过作为一项新生技术，它必然还存在着需要更多经验铺垫的空白，例如说，到底什么样的患者，最适合使用CAR-T疗法呢？

本周，发表在《新英格兰医学杂志》上的一项研究或许能够为我们带来解答。纪念斯隆•凯特琳癌症研究中心（MSKCC）的研究者们，利用19-28zCAR-T对53名成人难治或复发B细胞急性淋巴细胞白血病（ALL）患者进行了临床试验，并进行了为期最长五年半的随访，结果显示完全缓解率为83%，中位生存期12.9个月[1]。

更加厉害的是，研究者们发现，那些治疗前疾病负荷较轻、也就是异常增生的原始细胞<5%的患者，他们从治疗中获得的收益更大，中位生存期达到了20.1个月。

值得一说的是，超过1/3（35%）的低负荷患者在确诊后活过了5年，这意味着他们可能被治愈！

这是目前为止，用CAR-T治疗ALL随访期最长的临床试验，证实了这种疗法的潜力。同时，这也是首次发现低疾病负荷患者能够从CAR-T中受益更多。

通讯作者Michel Sadelain

目前来说，复发性成人ALL是非常难治疗的，标准化疗方案的完全缓解率仅有18-45%，中位生存期为3-9个月[2]。2014年上市的双特异性抗体Blinatumomab，虽然疗效有所提高，但整体生存率依然只有7.7个月[3]。

好在靶向CD19的CAR-T疗法给了ALL患者新的希望[4]。近年来，针对复发的ALL成人和儿童患者，已经有了多项CAR-T临床试验，完全缓解率从70%到90%不等，看起来颇有希望。不过他们的共通问题就是，都更关注短期的疗效，并没有进行长期随访，对于CAR-T到底是否具有长远的治疗潜力、毒副作用如何、以及对疗效的诸多影响因素，还存在着太多的疑问。

为了揭示这其中的秘密，MSKCC的研究者们对一期临床试验的数据进行了分析，把重点放在了CAR-T的毒副作用和长期随访结果上。

第一作者Jae Park

这项试验中总共涉及了53名ALL患者，中位年龄44岁，大部分都接受过多种治疗方案、包括Blinatumomab，其病情各有轻重，基本包括了各类型的病人。经过单次注射MSKCC开发的19-28zCAR-T，患者的响应率达到了98%以上（52/53），其中83%（44/53）患者得到了完全缓解。

奇怪的是，研究者分析了多个可能影响疗效的因素之后发现，完全缓解率与是否进行过骨髓移植、做过几种治疗、化疗的种类、患者年龄以及CAR-T的剂量——这些因素基本上都没啥关系。

根据患者特征对缓解率进行分析

那么先来说说毒副作用吧。CAR-T治疗最常见的毒副作用就是细胞因子释放综合症（CRS）和神经毒性反应了。严重情况下，不管是大量释放的细胞因子，还是神经毒性造成的脑水肿，都是很容易把患者带向死亡的。

总的来说，85%（45/53）的患者都出现了CRS，26%（14/53）是较为严重的（3级以上）。其中有一名患者在试验开始第5天因为严重的CSR和多器官衰竭去世了。其他人经过支持性治疗，症状都得到了缓解。

另一方面，共有42%（22/53）患者出现了神经毒性反应，但是并没有致命影响（5级）和脑水肿出现。

与上一项分析一致，副作用的严重程度，也和balabala的一大堆因素关系不大。但是！研究者发现，那些疾病负荷较轻的患者，好像出现严重副作用的风险要低一些！

按患者特征对CRS数据进行分析

那么长期的疗效呢？研究者们对患者进行了长期随访，中位随访期为29个月，最长的随访期达到了5年半（65个月）。这53位患者的中位无事件生存期为6.1个月，中位整体生存期达到了12.9个月！

更激动的还在后面呢，那些疾病负担较轻的患者，无事件生存期和整体生存期都显著更长，分别是10.6个月和20.1个月！

可见低疾病负担患者生存期要更长，生存率也更高

研究者对各种因素进行了反复演算，发现要预测治疗效果和毒副反应，短期得看CAR-T扩增数量的峰值；长期么，居然还真的得看疾病负担！

这个结果就很出人意料了，毕竟以前的一些研究结果都认为，疗效与CAR-T细胞的存续关系最大[5,6]。但是MSKCC研究者却发现，19-28zCAR-T细胞的存续并不是长期疗效的必须。研究者认为，这与CD8为基础的二代CAR-T更强的抗癌效应有关。如果能快速消除癌细胞，自然不需要它一直“站岗”，也能保证安全。

那为啥疾病负担才是关键呢？研究者进行了下一步分析，发现具体来说，是CAR-T细胞峰值数量与疾病负担的比值，才是影响长期疗效的关键。这就很好理解了，十个打一个，肯定比一个打十个赢面大些。

容易赢的高比值，当然更容易出现在疾病负担低的患者中啦，就算他们CAR-T细胞扩增不理想，但是他们分母小呀。这也能反过来解释，为什么他们不光疗效好，副作用还小。

MSKCC的研究者们认为这项结果表明，19-28zCAR-T是用于治疗成人复发性ALL十分可行的方法。本项研究的通讯作者Michel Sadelain教授说：“这项研究代表了MSKCC20多年的研究成果。”

第一作者Jae Park博士则表示：“我们的数据表明，当疾病负担很小时，应该给予CAR-T治疗，以达到最大的长期疗效和最低的毒性。”[7]

他说，最终，我们将接受CAR-T作为一线治疗，而不是历经失败最后的希望。

参考资料：

[1]http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1709919

[2]Tavernier E, Boiron JM, Huguet F, et al.Outcome of treatment after first relapse in adults with acute lymphoblastic leukemia initially treated by the LALA-94 trial.Leukemia 2007;21:1907-14.

[3]Kantarjian H, Stein A, Gökbuget N,et al. Blinatumomab versus chemotherapy for advanced acute lymphoblastic leukemia. N Engl J Med 2017;376:836-47.

[4]Brentjens RJ, Latouche JB, Santos E,et al. Eradication of systemic B-cell tumors by genetically targeted human T lymphocytes co-stimulated by CD80 and interleukin-15. Nat Med 2003;9:279-86.

[5]Maude SL, Frey N, Shaw PA, et al. Chimeric antigen receptor T cells for sustained remissions in leukemia. N Engl J Med 2014;371:1507-17.

[6]Turtle CJ, Hanafi LA, Berger C, et al.CD19 CAR-T cells of defined CD4+:CD8+ composition in adult B cell ALL patients.J Clin Invest 2016;126:2123-38.

[7]https://www.mskcc.org/blog/longest-running-car-trial-shows-which-patients-benefit-most-have-fewest-side-effects