近日，绿叶制药集团宣布与美国加州生物技术公司Excel Biopharm LLC开展合作，开发下一代肿瘤免疫疗法的治疗型抗体。根据协议，绿叶制药将借助Excel Biopharm独有的兔单克隆抗体平台筛选和发现指定靶点的抗体，以丰富绿叶集团相关生物药品种，同时负责所有候选药物的市场开拓和商业化运营。

文丨张楠

所谓“下一代”，主要指免疫检查点抑制剂法虽然被视为抗癌领域的一大创新疗法，但仍有50%的患者对新疗法并无响应。双方此次合作旨在针对下一代测序和蛋白质组学技术，发现新的识别肿瘤特异性抗原的抗体，用于特异性激活并指导免疫细胞来根肿瘤除细胞，同时双方对合作充满信心，因为Excel Biopharm的抗体平台可生成一系列高特异性、高亲和力及独特表位识别的抗体，并能针对高难度靶点开发抗体，双方希望研发出“同类最佳”的治疗性抗体。

贝壳社了解到，合作方Excel Biopharm成立于2014年，拥有技术平台能生产针对多跨膜蛋白（如GPCRs，转运蛋白和离子通道）的抗体，并提供定制化的抗体药物研发。ExcelBiopharm主要生产兔单克隆抗体，是直接从免疫动物分离的B细胞开发而非来源杂交瘤细胞，所以能构建取样量更大的B细胞库用于筛选高质量抗体。

生产流程大致是多孔板中培养抗原特异性B细胞，再筛选上清液鉴定所需抗体。编码抗体H和L链的cDNA被分离并在哺乳动物表达系统中表达，以保证不同生产批次间的一致性和高产量。项目完成后向客户交付可用于表达的cDNA构建体和完整序列，使得客户能自主生产抗体并获得专利产权。值得注意地是，Excel Biopharm一般会承诺，只有成功生产出高亲和和高特异性的单克隆抗体才收取费用并且产权归属客户。

可想而知，借助该强大平台，绿叶研制出高效新治疗抗体并非难事。为进一步拓展集团原有的肿瘤治疗品类，为发力免疫治疗奠定基础，绿叶于2017年12月底，还大笔收购了山东博安生物技术有限公司的两种在研单抗药——重组抗VEGF人源化单抗注射液(LY 01008)及重組抗RANKL全人单克隆抗体注射液(LY 06006)，前者治疗结肠直肠癌或非小细胞肺癌，后者适用于骨质疏松症以减轻骨折风险。

绿叶收购的两种在研单抗都是生物仿制药，LY01008对标品是罗氏旗下的著名单抗Avastin（贝伐单抗），在2017年的销售额达7,184百万美元，而LY 06006的同类药Prolia在去年的销售额达1,968百万美元，它是安进研发的骨质疏松症药物，至今还未批准在中国上市，绿叶集团在原有产品组合中加入这两种“猛药”，预期未来收入将非常可观。

可见，绿叶集团从去年年底至今，转向单抗药的意图已非常明显，不论是合作研发还是直接收购，都是买张船票登上生物药的时代巨轮。

回顾绿叶制药传统研发重点，一直是创新化合药物为主。迄今为止，企业产品组合共34种，核心为6种主要产品，其中5种享有专利保护并用于治疗或防御高发疾病，包括癌症、心血管疾病、糖尿病及中枢神经系统疾病。

资料显示，绿叶集团的6大主要产品分别是：力朴素，类紫杉醇类制剂治疗癌症的化药；希美纳，一种注射用的化合物，用于配合实体肿瘤的放射治疗；血脂康，治疗高脂血症的中药，以红曲为原料，由微生物发酵而成；麦通纳，也是化学药用于治疗创伤或手术所致的脑水肿及水肿；贝希是降血糖胶囊；卡巴拉汀透皮贴片已获得FDA批准，主要治疗老年痴呆及帕金森导致的痴呆。

以上6大支柱药都属新型化药，没有一例抗体或生物药。所以为拓展在研管线的药物品类，将成为集团未来发展的重点策略，与Excel Biopharm合作以及收购在研药都是快速进入该领域的最佳捷径。

3月26日，绿叶集团发布截止2017年12月31日的业绩年报，数据显示，全年收益为381.48亿元，较2016年同比增加了89.7亿元，增长率30.7%，业绩表现强劲。分析绿叶集团聚焦的四大治疗领域，肿瘤科、心血管系统、消化与代谢及中枢神经系统都是规模最大且增速最快的药品市场。

据IQVA公司调研，2017年中国第四大药品市场为肿瘤药品，绿叶集团的力朴素肿瘤药成为中国2017年最畅销抗癌药品；心血管系统药是中国2017年第二大药品市场，绿叶集团的主要心血管药品血脂康及麦通纳分别为2017年中国最普遍采用的降血脂中药及最畅销的国产血管保护类药品；中国最大的药品市场为消化与代谢相关药品，绿叶集团又是2017年中国第二大口服糖尿病药品的国内制药商，至于中枢神经系统产品主要定位海外市场，包括卡巴拉汀、芬太尼及丁丙喏啡贴剂等，所以多个受众广泛的重磅药品都为集团带来巨额利润。

而从长期来看，绿叶将继续推进和深化研发能力，不断开拓新品种。据悉，绿叶集团在美国和欧洲拥有6种不同开发阶段的在研产品。在美国，1种在研产品已完成临床阶段，4种处于不同临床阶段；在欧洲，1种在德国取得批准以开展临床实验；未来集团计划在日本开展多种产品的应用。所以绿叶集团的研发能力必将成为长期竞争力及未来增长的重要驱动力。

今年以来，绿叶集团也是捷报频传，不断有喜讯公布。3月12日，绿叶制药宣布与国家CDE达成共识，旗下治疗帕金森病的在研新药，注射用罗替戈汀缓释微球（LY03003）无需开展II期剂量探索临床试验，可直接进入III期疗效确证临床试验，而且LY03003在美国也获批免除开展II期临床；3月7日，公告称其在研抗肿瘤新药（IDO抑制剂）LY01013获FDA批准，即将开展临床试验，精神分裂症新药注射用利培酮缓释微球（LY03004）无需进行任何儿科临床试验，所以在研周期的缩短将加快新药上市步伐，尽早获利。

也许正因为“人红是非多”，绿叶集团去年底还发生一件被告小插曲。卡巴拉汀单日贴剂是绿叶集团的6大拳头产品之一，也是美国FDA唯一批准的卡巴拉汀透皮制剂仿制品，但巨头诺华却状告该药侵犯其专利权，试图阻断同等药效的仿制药竞争，所幸地是德国法院驳回诺华上诉，最后绿叶集团赢得了这场无中生有的官司。

绿叶制药高层对此表示，“法院的判决为我们解除了相关的侵权风险，使我们的产品能够渗透全球更多市场，更好地服务于全球范围内有需要的患者。我们将一如既往地通过研发、生产和销售优质药物，支持患者以及整个卫生保健系统，提升药物可及性、节省治疗费用。”

可预见地是，发展势头强劲的绿叶制药还将继续扬帆起航，力争在全球生物药的剧烈竞争中赢得重要席位。

参考资料：1. http://www.luye.cn/lvye/tzzgx.php?fid=3974

2. http://www.excelbiopharm.com/

3. 兴业证券，绿叶制药（02186.HK）单抗品种研发取得新进展