► 洪天配

撰文 | 洪天配（北京大学第三医院内分泌科 ）

责编 | 丁新磊

● ● ●

2017年12月，北京大学第三医院内分泌科、生殖医学中心、临床流行病学研究中心等组成的跨学科研究团队合作完成的一项随机对照临床试验（RCT）正式发表于国际著名医学期刊《美国医学会杂志》（JAMA2017; 318:2190-2198）。这项RCT研究的全称为：甲状腺功能正常的甲状腺自身免疫状态妇女接受左旋甲状腺素治疗后的妊娠结局研究（简称POSTAL研究）。该研究在甲状腺自身免疫状态与体外受精-胚胎移植（IVF-ET）妊娠结局相关研究领域是迄今为止样本量最大的RCT研究。文章的4位共同第一作者分别是内分泌科的王海宁和高洪伟、生殖医学中心的迟洪滨、临床流行病学研究中心的曾琳，共同通讯作者是生殖医学中心乔杰院士和内分泌科洪天配教授。

L-T₄治疗能否改善TAI甲状腺功能正常的IVF-ET妊娠结局？

甲状腺自身免疫（TAI）指甲状腺自身抗体阳性的状态，在育龄妇女中的患病率为5%~15%。甲状腺自身抗体包括甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）和甲状腺球蛋白抗体（TGAb）。既往的队列研究显示，在甲状腺功能正常的妇女中，与甲状腺自身抗体阴性组相比，甲状腺自身抗体阳性组自然妊娠或IVF-ET妊娠后的流产风险显著升高。其机制可能与TAI妇女孕期甲状腺储备功能不足相关，故而推测左旋甲状腺素（L-T₄）治疗可能改善TAI妇女的妊娠结局。

小型RCT研究和队列研究显示，L-T₄干预可降低该人群的流产风险。由于既往这些研究的证据级别较低，大多数国际权威专业指南均指出，对于甲状腺功能正常的TAI妇女，妊娠或计划妊娠时是否需要使用L-T₄治疗目前尚无定论。2017年美国甲状腺学会（ATA）指南推荐，对于已有流产史的TAI妇女，可给予L-T₄25~50mg/d起始治疗，主要理由是L-T₄治疗出现不良反应的风险小，且可能具有减少流产率的潜在益处，但同时也指出了现有的研究证据级别较低。然而，预防性L-T₄治疗究竟是否确有必要，亟需有更高级别的临床研究证据。因此，POSTAL研究的主要目的是明确L-T₄治疗能否改善甲状腺自身抗体阳性但甲状腺功能正常的不孕症妇女的IVF-ET妊娠结局。研究对象与方法该研究从3万余例不孕症妇女中进行筛选，最终入组600例TPOAb阳性但甲状腺功能正常的不孕症妇女，按照1∶1随机分为干预组和对照组，每组各300例。干预组给予L-T₄治疗，初始治疗剂量为25或50 μg/d，并根据患者孕期促甲状腺激素（TSH）水平调整L-T₄剂量，TSH控制目标为：孕早期0.1~2.5mIU/L，孕中、晚期0.2~3.0mIU/L。对照组不给予L-T₄治疗。两组患者均采用标准的IVF-ET操作流程和相同的随访方案。一级终点为流产率，二级终点为临床妊娠率和活产率。一级终点和二级终点的比较采用卡方检验，并且计算相对风险（RR）及其95%置信区间（95%CI）。此外，为了明确某些可能影响妊娠结局的危险因素，其中包括TSH水平，采用事后亚组分析对IVF-ET妇女的各种分层因素进行评估，分析数据以RR（95%CI）表示。根据2015年美国生殖医学学会（ASRM）指南，TAI妇女接受IVF-ET之前的最佳TSH水平应<2.5mIU/L，非TAI妇女接受IVF-ET之前的TSH水平推荐<4.0mIU/L，故采用上述两个切点对TSH水平进行亚组分析。

L-T₄干预IVF-ET妊娠结局未见显著影响

该研究从2012年9月开始随机入组，到2017年3月完成最后1例受试者的随访，历时共计4年半。600例入组该研究的不孕症妇女，平均年龄为（31.6±3.8）岁，其中567例（94.5%）接受了IVF-ET治疗，565例（94.2%）完成了该研究的全部治疗和随访过程。两组受试者间除了基线TSH水平存在轻微不均衡外，年龄、体重指数、不孕症病程、原发性不孕症占比、不孕症原因分布、TPOAb、TGAb、甲状腺激素、垂体-性腺轴激素水平等基线特征具有良好的可比性。同时，首次IVF-ET新鲜周期比率、促排卵方案、取卵数、授精方式、优质胚胎数、移植胚胎数等IVF-ET操作参数在两组间的分布也未见显著差异。

意向性分析（ITT）数据显示，干预组和对照组的流产率分别为10.3%和10.6%（RR：0.97，95%CI：0.45~2.10）；临床妊娠率分别为35.7%和37.7%（RR：0.95，95%CI：0.77~1.17）；活产率分别为31.7%和32.3%（RR：0.98，95%CI：0.78~1.24）。符合方案（PP）分析数据与ITT结果相一致，干预组和对照组的流产率分别为8.1%和11.2%（RR：0.72，95%CI：0.31~1.69）；临床妊娠率分别为35.1%和37.5%（RR：0.94，95%CI：0.75~1.16）；活产率分别为31.9%和31.9%（RR：1.00，95%CI：0.79~1.27）。此外，有5例受试者失访，干预组2例失访，均发生于IVF-ET之前，对照组3例失访，1例发生于IVF-ET之前，2例发生于IVF-ET之后。对失访受试者的缺失数据进行结转，并按照最差（流产）和最佳（活产）结局假设进行敏感性分析。无论在何种结局假设下的ITT或PP分析数据均显示，L-T₄干预对流产率、临床妊娠率、活产率等研究终点的影响均无显著变化。因此，在TPOAb阳性但甲状腺功能正常的不孕症妇女中，L-T₄干预对流产率、临床妊娠率、活产率等IVFET妊娠结局未见显著影响。

为了明确对流产率、临床妊娠率、活产率等妊娠结局可能存在影响的其他相关因素，本研究进行了事后亚组分析。这些分层因素包括年龄、体重指数、不孕症原因、基线TSH水平、TPOAb滴度、促排卵方案、受精方式等。亚组分析结果显示，基线TSH水平、TPOAb滴度、促排卵方案等上述分层因素与L-T₄干预之间未见显著的交互作用。因此，本研究未发现任何亚组的不孕症妇女能够从L-T₄干预中获益。

同类研究样本量最大的RCT研究

多项观察性的队列研究显示，在接受IVF-ET治疗的不孕症妇女中，甲状腺自身抗体阳性与流产和早产的风险增加存在相关性，其机制可能与甲状腺自身抗体阳性妇女孕期存在甲状腺储备功能不足相关。2013年，一项荟萃分析纳入3个L-T₄干预的RCT研究，旨在评估L-T₄干预对IVFET妇女妊娠结局的影响。结果显示，L-T₄干预与流产率降低（RR：0.45，95%CI：0.24~0.82）和活产率增加（RR：2.76，95%CI：1.20~6.44）相关。然而，在入选的这些RCT研究中，存在样本量小、受试者人群异质性大，故研究证据质量欠佳。

一项来自美国的全国性大型回顾性队列研究显示，在TSH 4.1～10.0 mIU/L的孕妇中，L-T₄干预可显著降低流产风险；然而，在TSH 2.5～4.0 mIU/L的孕妇中，L-T₄干预不仅未能降低流产风险，而且还可显著增加早产、妊娠期高血压及先兆子痫的风险，提示L-T₄干预对于这类人群可能并不像人们想象的那么安全。

本研究最主要的优势为：这是迄今为止相关研究领域中样本量最大的RCT研究，故研究证据的级别较高。最主要的局限性为：本研究排除了具有反复流产史的患者，故L-T₄干预对这类流产高危人群的影响目前尚无法评价。

L-T₄治疗不能改善IVF-ET的妊娠结局

POSTAL研究表明，在甲状腺自身抗体阳性但甲状腺功能正常的不孕症妇女中，L-T₄治疗并不能改善IVF-ET的妊娠结局。因此，对于这类人群而言，接受IVF-ET治疗过程中不需要预防性应用L-T₄治疗。本研究不仅对于合理诊治TPOAb阳性的不孕症患者具有临床指导意义，而且将为相关国内外指南的修订提供重要参考。

制版编辑：宋亚波 |

【摘自：《中华医学信息导报》2018年第8期】

中华医学信息导报

《中华医学信息导报》创刊于1986年，为中华医学会机关报。本报以“传播医学信息，引领医学发展”为办刊宗旨，积极打造“中国医学学术发布首选平台”。

欢迎订阅信息导报

邮发代号：2-683；

订阅单价：半月刊，4.8元/期，115.2元/年。

咨询电话：010-85158530

投稿邮箱：cma_cmn@163.com