作者：Paris,Zoe

随着电子产品的普及，熬夜大军越来越多，而长时间的清醒却能导致认知功能障碍，并且对睡眠的需求不断增加。睡眠通过改变分子生物化学来刷新大脑。这些变化影响神经元的可塑性和大脑功能，但“嗜睡”的分子基础尚未得到很好的理解。日本筑波大学国际综合睡眠医学研究所（WPI-IIIS）的研究人员寻找了构成这个睡眠 - 觉醒周期基础的生物化学变化。

目前的睡眠 - 觉醒周期理论表明，醒来可以编码记忆，而睡眠巩固了记忆并恢复了突触稳态。研究人员怀疑在所有大脑区域应该都能看到嗜睡的分子底物，且应该在醒来时逐渐积累，并在睡眠中消散。他们最近发表在《Nature》上的研究结果显示，蛋白磷酸化可能是关键。

在正常功能期间，可以通过可逆地添加化学磷酰基来修饰细胞蛋白质，这被称为磷酸化。研究人员使用技术来分析哪些蛋白质被磷酸化，哪些不是。这使他们能够鉴定和量化睡眠剥夺小鼠中的大范围脑蛋白的磷酸化，以及具有单一点突变的小鼠Sleepy，这增加了睡眠时间和睡眠需求。

睡眠剥夺小鼠和睡眠突变小鼠的睡眠变化比较

“蛋白质功能可以通过位点特异性磷酸化开启或关闭，或者通过多个位点的累积磷酸化来调节，”该研究第一作者王志强说。 “所以磷酸化模式似乎能揭示支撑睡眠需求的过程。”

免疫化学和质谱结果显示，在Sleepy突变小鼠和正常睡眠剥夺小鼠的整个脑中的蛋白质磷酸化数目增加。重要的是，蛋白质的丰度没有改变，研究人员发现Sleepy突变小鼠大脑中磷酸化增加的模式模拟了睡眠剥夺小鼠大脑的模式。他们还发现全脑磷酸化蛋白质组中磷酸化事件数量的剂量依赖性增加，其跟踪的睡眠需求也增加。

通过分析磷酸化变化的数量，研究人员确定了80种当小鼠昏昏欲睡时被高度磷酸化的蛋白质，他们称之为睡眠需要指数磷酸化蛋白（SNIPPs）。 SNIPP的磷酸状态随着睡眠需要而改变。重要的是，所鉴定的SNIPP主要是突触蛋白。

“通过比较睡眠剥夺小鼠和嗜睡突变小鼠，我们能够过滤出长时间的清醒、长时间的睡眠和压力的影响，”该研究的通讯作者Masashi Yanagisawa说。 “我们的研究结果表明SNIPP的磷酸化/去磷酸化循环可能是大脑调节睡眠 - 觉醒稳态的主要方式。”

该研究提供的证据表明，长时间觉醒会导致过度磷酸化，而睡眠促进脑蛋白质组的全组去磷酸化。考虑到睡眠 - 觉醒周期影响认知，这项研究可以帮助理解睡眠 - 觉醒模式以获得最佳的大脑功能，从而保持智商持续在线。

参考文献：

Zhiqiang Wang，Jing Ma, Quantitative phosphoproteomic analysis of the molecular substrates of sleep need

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