作者：gsdtom

它轻轻地给基因戴上了一顶美丽的帽子。这顶帽子如乐章的修饰音一样，让基因更加迷人，引无数科学家夜不成寐，相思断肠。

1953年，美国人沃森和英国人克里克怀着激动的心情，狠狠地掐了一下自己。在确定不是做梦以后，他们就在《自然》杂志上发表了一份研究成果：双螺旋模型是DNA分子的存在形式，还是DNA自我复制的途径。

这份举世闻名的报告，最终让他们分享了1962年的诺贝尔生理学或医学奖。

早在1909年“基因”概念就已经被正式提出，但直到DNA双螺旋结构被解封印以后，人们对基因的研究热情仿佛被一下子点燃，科学家开始如痴如醉地琢磨基因，不断解码双螺旋结构中隐藏的秘密，并尝试人为改造它，比如这导致了一度甚嚣尘上的转基因之争，以及在天使与魔鬼之间徘徊的基因魔剪crispr。

但是，在基因研究的历史长河中，还有几朵浪花。尽管当时水花很小，但现在发现，水花正在迅速扩大蔓延。它轻轻地给基因戴上了一顶美丽的帽子。这顶帽子如乐章的修饰音一样，让基因更加迷人，引无数科学家夜不成寐，相思断肠。

尘封基因的锁

DNA甲基化，就是C位上一个毫不起眼的小修饰：胞嘧啶嘧啶环第5位碳原子上新增了一个甲基基团（-CH3）。它没有改变DNA序列，但它所起的作用无人可比，非同寻常。它能调节个体的生长、发育、基因表达模式以及基因组的稳定性，并且这种修饰还能被稳定传递下去。

一切的一切，只因为这顶帽子，其实是一把锁，一把尘封基因的锁。

如果我们心中有了秘密，我们会怎么做？我们会把写有这个秘密的日记层层上锁，放进只有自己才能找到的箱底。悄悄掩上心门尘封心中的秘密，不再开启。

同样，DNA上，也有许多秘密是不能被开启的。比如转座子，可以从原位上单独复制或断裂下来，环化后插入另一位点，调控后序的基因。转座子在基因组里跳来跳去的结果，就会把基因组搞得一团糟，会引起很多问题，如肿瘤、自闭症等。必须将其封印在原地。

DNA甲基化就是用来封印这些坏小子的“锁”。甲基化达到一定程度时常规的B-DNA会向Z-DNA过渡。由于Z-DNA结构收缩，螺旋加深，使许多蛋白质因子赖以结合的原件缩入大沟。说好的白首不分离，我却眼睁睁看着你离我而去，转录还没有起始，基因就被尘封失活。

另外，序列特异性甲基化结合蛋白(MBD/MeCP)可与启动子区的甲基化CpG岛结合，阻止转录因子与启动子作用，从而阻抑基因转录过程。

肿瘤与甲基化

DNA甲基化在以下几个方面造成肿瘤发展、转移、恶化：一是甲基化的CpG岛二核苷酸中的胞嘧啶以较高的频率脱氨基变成胸腺嘧啶，造成基因突变；二是抑癌基因和DNA修复基因由于超甲基化而沉默；三是癌基因甲基化水平降低而活化；四是基因组总体甲基化水平降低使转座子、重复序列活化导致染色体稳定性下降。

近年，多篇重磅文章阐述了DNA甲基化在肿瘤风险预测，药物联合治疗等方面的重要进展。

DNA甲基化是理想的标记物

来自于加州大学圣地亚哥分校医学院、中山大学肿瘤防治中心、西京医院等研究机构的科研团队，发现DNA甲基化检测4种常见癌症（肺癌、乳腺癌、结肠癌和肝癌）准确率达到95%。此外，甲基化检测还能够准确识别97%大肠癌肝转移和94%的大肠癌肺转移病例。（《DNA methylation markers for diagnosis and prognosis of commoncancers》，《PNAS》，在线发表）

“由于10%的癌症属于转移性病变或者来源不明，所以癌组织的来源鉴定是选择有效治疗手段的关键。借助DNA甲基化检测，有望解决10%的未知，可确定肿瘤来源。”文章作者、加州大学圣地亚哥分校药理学教授Michael Karin解释。

DNA甲基化检测可以应用于更多不同种类的癌症诊疗中。只需要少量的组织就可以完成检测。

2018年2月《NATURE REVIEWS CLINICAL ONCOLOGY》发表了题为“Epigenome-based cancer risk prediction: rationale, opportunities and challenges”的综述，指出基于表观遗传，特别是DNA甲基化的检测，能够满足肿瘤风险预测的各项需求，为肿瘤风险筛查和预防提供了新的机遇。

文章详细罗列了有价值的甲基化标记物。

基于DNA甲基化标记预测肿瘤风险的研究汇总

（NATURE REVIEWS CLINICAL ONCOLOGY 2018）

表观遗传药物治疗结果令人振奋

DNMTs抑制剂通过抑制DNMT活性以逆转异常的DNA甲基化。第一个表型修饰药物为5-azacytidine及其类似物5-aza-2'-deoxycytidine（5-aza-CdR），经FDA批准用于白血病前骨髓增生异常综合征的治疗。临床表明应用5-aza-CdR可提高部分IV期小细胞肺癌患者生存率，但该药也存在着不可忽视的毒副作用，如特异性不强，不能针对某一特定抑癌基因进行靶向治疗；高剂量的5-aza-CdR可能诱发肿瘤的转移，因此临床应用受到了很大限制。

2017年底，《Cell》发表了一项新型药物联合治疗肿瘤的研究成果。在NSCLC小鼠模型中，联合使用DNA甲基转移酶抑制剂（DNA methyltransferase inhibitors，DNMTis）联合组蛋白去乙酰化酶抑制剂（histone deacetylase inhibitors，HDACis）实现了强大的抗肿瘤反应，逆转了肿瘤的免疫入侵，并使T细胞由耗竭状态转为记忆和效应T细胞表型。在突变型NSCLC小鼠模型中，药物联合治疗给药三个月，抑制了良性肺腺瘤的恶性转化，肺部肿瘤面积减少了60%。和细胞系结果一致，癌细胞增殖被抑制。接受模拟治疗（mock treatment）的对照组小鼠则出现了肉眼可见的肺腺癌。在侵袭性NSCLC小鼠模型中，药物联合疗法给药1个月，不仅抑制了原发瘤的快速生长，而且显著降低了转移瘤的发生。

接下来，研究人员将开始在NSCLC患者中进行临床试验。让我们翘首以待好消息。

肿瘤表观治疗靶点，红色为已经在临床应用或正在临床试验中的靶点（Science 2017）

表观遗传药物联合治疗研究（Cell 2017）

一座富矿

自生殖细胞形成开始，甲基化就调控着生命的每一个进程。

精子和卵子形成过程中，就存在甲基化。而在受精卵最初几次卵裂中，去甲基化酶大清洗DNA分子上几乎所有从亲代遗传来的甲基化标志；当胚胎植入子宫时，一种新的甲基化会快速塑整个基因组。错误甲基化模式的建立将引起如Prader-Willi综合征、Angelman综合征和脆性x染色体综合征等。

生命成长之中，各种异常甲基化又和肿瘤的发生发展密切相关。

还或许隐藏着衰老的生物学秘密。

DNA甲基化是一座蕴藏着无穷宝藏的富矿，科学家们正在努力地挖掘，破解基因的秘密，寻找对抗肿瘤的利刃，希冀变为现实的不老传说。

2018首届国际癌症大会

暨第三届国际癌症代谢与治疗大会

暨第四届全国肿瘤代谢年会

大会地点：中国 上海

2018首届国际癌症大会暨第三届国际癌症代谢与治疗大会暨第四届全国肿瘤代谢年会（ICC & CMT）将于2018年10月12-14日在上海召开。

肿瘤甲基化将作为重头议题，登陆本届国际大会盛典！

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