作者：Ruthy,Zoe

世卫组织数据显示，全球每年有81万人死于原发性肝癌，中国占了42.2万。在初诊为肝癌的患者中，仅有2成有手术希望，绝大多数肝癌患者一经诊断即为晚期，究其根源，与肝癌早筛困难关系密切。近日，肝癌早筛研究传来好消息，中国浙江大学医学院和郑州大学第一附属医院的研究人员联合在《BMJ》子刊《Gut》上发表了一篇重磅文献，他们成功建立了肝癌早期筛查模型！而且，这个模型还跟最近发展得如火如荼的肠道菌群联系起来了！

肝癌之所以难治、死亡率高，重要缘由之一就是早筛极为困难，其早期症状不明显，容易与其他疾病混淆，导致大多数患者错过了最佳治疗时机，因此，解决肝癌早筛困难的问题尤为重要。我们知道，肿瘤早筛早诊的关键是建立一个有效的检测模型，借此寻找作为筛查与诊断的标记。

而检测模型的建立，最重要的是一定要保证每个患者都带有这些标记，否则模型的适用度就会大打折扣。同时，涉及普及度，还要将标记获取途径的难易纳入考虑范围。如何同时兼顾这些问题呢？研究人员将目光投向了我们日常排泄物之一—粪便，而其中的肠道菌群变化，正是早筛的重要标准。

肝硬化患者肠道菌群多样性降低

此次，研究人员收集了华东、华中和西北地区的486份粪便样本，这些样本包含了健康人、肝硬化患者、早期肝癌患者，他们对其中419份样本进行了Miseq测序，并对测序结果进行队列分析。

他们发现，相较于健康人和早期肝癌患者，肝硬化患者的肠道菌群多样性竟然是最低的！而健康人和早期肝癌的肠道菌群多样性也有极大不同！也就是说，这三种人群可以直接通过肠道菌群分析轻易辨别！

早期肝癌患者肠道菌群变化

肝癌、肝硬化究竟有哪些特殊的肠道菌群变化呢？研究人员发现，与肝硬化患者相比，早期肝癌患者肠道内包含Gemmiger、Parabacteroides等13个属的放线菌明显富集。

另外，早期肝癌患者产丁酸盐属细菌减少，产脂多糖属细菌增加。这就说明从肝硬化到肝癌，肠道微生物群发生了显着的转变，并且改变的微生物群落可能在肝癌启动和发展过程中发挥重要作用。

那么这些肠道菌群干了什么呢？首先，放线菌是著名的致病菌，可明显恶化肠道环境，破坏机体稳态。其次，丁酸盐是肠粘膜的主要能量来源，是宿主细胞中基因表达、炎症、分化和凋亡的重要调节因子，在细菌能量代谢和肠道健康中起着关键作用。

产丁酸盐细菌的减少会导致肠粘膜破坏，使肝癌恶化。而产脂多糖细菌的增加将引发各种病理生理级联反应。高水平的脂多糖可激活NF-κB通路，产生促炎细胞因子（TNF-α，IL-6和IL-1），导致肝脏炎症和氧化损伤，从而促进肝癌的发展。也就是说，这些菌群变化，都可以成为衡量肝癌发展的标准！

随机森林模型的微生物标记

但是，仅靠以上几种菌群变化尚不足以准确筛查肝癌，这些菌群变化与其他疾病有所重叠，因此，需要更多菌群变化信息共同作为筛查标准。研究人员根据测序结果，构建了一个随机森林（random forest）模型，其中包含了30个最能准确反映肝癌进程的微生物标记。

这个模型筛查早期肝癌的AUC（AUC用来判断预测模型的优劣，越接近1，说明预测越准确）值达到了80.64%！在中国西北和中部的肝癌的跨区域验证中，这个模型区分健康人和早期肝癌患者的AUC值为76.80%，区分健康人与晚期肝癌患者的AUC值达到了80.40！也就是说，这个模型对晚期肝癌的筛查同样有效！

这个模型将肠道菌群变化与肝癌筛查紧密联系起来，有望成为早期肝癌诊断的有效非侵入性工具，这对笼罩在肝癌阴影下的人们是莫大的好消息，这也是我国科学家们对肝癌研究的重大贡献。

目前仍需要不同种族群体或不同国家、更大群组对该模型进行验证，才能进一步促进肝癌诊断的功效和稳定性，这需要更多努力，我们一起期待。

参考文献：

Gut microbiome analysis as a tool towards targeted non-invasive biomarkers for early hepatocellular carcinoma

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