本文转载自医学界肿瘤频道。

近年来，抗体偶联药物（ADC）成为肿瘤治疗领域的重点研发方向之一。中山大学附属肿瘤医院徐瑞华教授作为主PI牵头了乐普生物靶向EGFR的ADC药物MRG003在晚期实体瘤的I期临床试验，2021年欧洲肿瘤内科学会（ESMO大会）公布的初步结果显示，总体客观缓解率（ORR）为30%，疾病控制率（DCR）为63%，其中头颈部鳞癌（SCCHN）、鼻咽癌（NPC）患者的ORR分别为40%和44%，DCR分别高达80%和78%。MRG003展现出良好的疗效与可控的安全性，借此机会，“医学界”特邀徐瑞华教授就MRG003相关问题接受专访，并整理如下，以飨读者。

ADC药物开发中，靶点选择是极为关键的一环，目前实体瘤领域的靶点开发逐渐多元化，您如何看待以EGFR作为靶点的ADC药物的开发价值？

徐瑞华教授：近年来，ADC药物在实体瘤领域的开发十分迅猛。在药物作用靶点的选择上，也看到了越来越多新的尝试。其中，EGFR信号传导通路与肿瘤细胞的扩增过程密切相关。EGFR的过度表达及其特异性配体EGF、TGFα等的结合可导致EGFR的异常激活；而活化的EGFR可进一步激活、调控多条信号转导通路，从而抑制肿瘤细胞凋亡，促进肿瘤细胞增殖、迁移，并通过介导VEGF表达促进肿瘤血管新生，进而在肿瘤的发生、发展、恶性程度及预后等过程中发挥重要作用。因此，通过阻断EGFR介导的信号转导通路能达到治疗肿瘤的效果[1,2]。

基于上述特点，EGFR在ADC药物研发领域成为备受青睐的治疗靶点。目前，靶向EGFR的ADC药物主要开发领域包括SCCHN、NPC和非小细胞肺癌（NSCLC）等，这些肿瘤细胞中EGFR阳性率分别约为86.5%、82.7%、60.0%，相比正常组织有更高的表达，说明EGFR可能成为ADC药物中极具开发前景的理想靶点[1]。

作为主PI牵头开展了MRG003在EGFR阳性晚期实体瘤进行的I期临床试验，2021ESMO已经公布了该I期临床试验的阶段性成果，请您解读下相关研究数据。

徐瑞华教授：乐普生物的这项试验是针对晚期实体瘤的开放标签、多中心I期临床研究[3]，包括Ia期剂量递增及Ib期剂量扩展阶段。截至2020年12月11日，Ia期临床试验已入组22名患者（剂量0.1至2.5 mg/kg），Ib期临床试验已入组39名EGFR阳性实体瘤患者，包括复发及转移性SCCHN（13名）、NPC（14名）及结直肠癌（CRC，12名）患者。Ia和Ib期患者的中位年龄分别为 56.5 和 52 岁。既往治疗线数的中位数为3线。进行该试验旨在(i)确定最大耐受剂量（MTD）和第二阶段推荐剂量（RP2D）；以及(ii)评估MRG003治疗晚期实体瘤的安全性、药代动力学、免疫原性及初步疗效等。

对于Ib期，确定的RP2D为2.5mg/kg。22名Ia期患者中，18名接受了肿瘤评估，ORR为6%，DCR为33%；39名Ib期患者中，27例可评估疗效，其中获得最佳客观缓解（BOR）的患者包括11名达部分缓解（PR，含8名经确认患者）和9名达疾病稳定（SD），ORR为30%，DCR为63%。其中，SCCHN患者的ORR为40%，DCR为80%；NPC患者的ORR为44%，DCR为78%。目前，Ib期剂量扩展的入组已完成，正在对患者进行随访。本次ESMO大会公布的初步疗效数据令人惊喜。此外，在安全性方面，本试验中观察到的大多数不良事件可通过剂量调整及对症治疗来管理，总体而言，患者耐受性良好。

MRG003在疗效上的突破，与其独特的结构和创新作用机制密不可分，作为新一代ADC药物，请您谈谈MRG003的相关特点。

徐瑞华教授：作为一种新型ADC药物，乐普生物MRG003能特异性识别并结合肿瘤细胞表面的EGFR，然后通过EGFR介导的内吞作用而内化至肿瘤细胞中。连接子被溶酶体蛋白酶裂解后，细胞毒有效载荷释放到细胞质中，发挥抗肿瘤作用。

图1. MRG003的作用机理

从结构上看，MRG003由人源抗体和MMAE（甲基澳瑞他汀衍生物）通过可裂解连接子连接而成。体外试验显示，MRG003的抗体组分凭借与EGFR的较高结合亲和力，促进MRG003在肿瘤细胞中的快速内吞。MMAE作为一种强效抗肿瘤毒素，其细胞杀伤力及旁观者效应已在多种肿瘤细胞中得到证实，能有效抑制微管蛋白聚合，从而干扰有丝分裂过程并导致肿瘤细胞死亡。MRG003在临床前及临床研究中都能呈现出强效的抗肿瘤活性。

目前，全球并无已上市的EGFR靶向ADC药物产品，尽管国内已有多家生物技术公司布局，但仅乐普生物MRG003进入临床研究阶段。据此，请您谈谈MRG003的应用前景如何？

徐瑞华教授：EGFR在多种肿瘤中过度表达，已经成为多种成功上市的治疗药物（包括单抗及靶向小分子药物，如EGFR-TKI）的活跃靶标[4]。MRG003是目前国内处于临床研究阶段的首创的靶向EGFR的ADC药物，有望填补EGFR靶向药物及二线及以上全身性治疗失败的EGFR阳性晚期或转移性实体瘤（包括HNSCC、NPC及晚期NSCLC）患者未被满足的医疗需求，在临床上具有广阔应用前景。值得一提的是，肺癌的发病率和死亡率均高居我国恶性肿瘤首位，EGFR突变又是最常见的突变类型之一，传统EGFR-TKI治疗后会出现不可避免的耐药性，MRG003能有效地克服EGFR-TKI治疗导致的耐药，很可能为耐药后的患者提供新的治疗选择，带来进一步延长生存期的希望。

目前正在国内开展MRG003单药用于复发性或转移性晚期HNSCC、晚期NSCLC、胆道癌（BTC）及NPC的II期临床试验，并且也已经开始看到良好的试验结果，这也给了我们很大的信心继续开展MRG003在其他适应证上的探索研究，以期造福于更多EGFR阳性的晚期实体瘤患者。

 徐瑞华教授

徐瑞华教授

医学博士，中山大学肿瘤防治中心主任、医院院长、研究所所长，华南肿瘤学国家重点实验室主任，教授，博士生导师。

中国抗癌协会副理事长，中国临床肿瘤学会候任理事长，中国抗癌协会靶向治疗专委会首届主任委员，中国抗癌协会化疗专委会候任主任委员，中国临床肿瘤学会肠癌专委会主任委员，《Cancer Communications》主编，研究生教材《肿瘤学》主编。

从事肿瘤内科临床工作30余年，取得突破性成果：1.应用ctDNA甲基化等液体活检技术提高了消化系统肿瘤的早诊率；2.创建了高效低毒的晚期胃肠肿瘤治疗新方案和新体系，成为新的国际标准；3.肿瘤转移耐药研究取得突破，创新了肿瘤免疫治疗策略及联合方案，提高了免疫治疗疗效。所治疗胃肠病患的5年生存率可达国际领先水平，是我国肿瘤内科学具有重要影响力的学术带头人之一。以通讯或第一作者在国际顶级期刊Nature Materials、Nature Medicine、Lancet Oncology等发表SCI论文199篇，连续入选中国高被引学者榜单。以第一完成人获国家科技进步二等奖2项及省部级一等奖6项。入选南粤百杰人才培养工程、国家百千万人才工程、国家卫生计生突出贡献中青年专家。

参考文献：

[1]乐普生物招股说明书

[2]杨雅琼, 李宗海. 以EGFR为靶点的肿瘤分子靶向药物研究进展[J]. 中国生物工程杂志, 2012, 32(5):91-91.

[3] Qiu M, Guo Y, Guo W, et al. FIH Phase I dose escalation and dose expansion study of anti-EGFR ADC MRG003 in patients with advanced solid tumors. 2021 ESMO. Abstract 1834.

[4]王名雪, 李壮林. 靶向表皮生长因子受体的抗肿瘤治疗研究进展[J]. 药学研究, 2019(10):584-589.