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在一项新的研究中，来自中国上海科技大学iHuman研究所和复旦大学药学院的研究人员解析出人胰高血糖素样肽-1受体（glucagon-like peptide-1 receptor, GLP-1R）的分子结构。相关研究结果于2017年5月17日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Human GLP-1 receptor transmembrane domain structure in complex with allosteric modulators”。论文通信作者为上海科技大学iHuman研究所创始所长Raymond C. Stevens特聘教授、副所长刘志杰（Zhi-Jie Liu）教授和复旦大学药学院院长王明伟（Ming-Wei Wang）教授。

GLP-1R是B型G蛋白偶联受体(G protein-coupled receptor，GPCR)家族成员之一，也是2型糖尿病的一种广为人所知的药物靶标。举例说明，几种针对这种靶标的肽类药物已在市场上销售，这些药物每年的总体销售额为几十亿美元。在全世界，与治疗糖尿病及其并发症相关的成本一年超过2000亿美元。糖尿病在全世界以惊人的速度在增加，近期最为显著的增加发生在中国。

GLP-1R的结构是在与负变构调节物（negative allosteric modulator, NAM）结合在一起时被解析出来的。NAM通过插入到GLP-1R的螺旋VI和VII之间的凹陷处来阻止它被激活，而正变构调节物（positive allosteric modulator, PAM）主要结合到GLP-1R的螺旋V和VI之间的空间上来激活它。Stevens说，“这种结构是GPCR药物开发的最高目标之一。”

几十年来，很多制药公司积极地寻找替换这些肽类药物的口服小分子药物。上海科技大学iHuman研究所宋高洁副教授说，“考虑到结合肽类分子的GPCR存在多种连接点，开发针对它们的小分子药物特别充满挑战。”

王明伟教授说，“这项主要任务起始于2002年，当时我们正在寻找GLP-1R的小分子拮抗剂。我们在开发首个口服的活性GLP-1R拮抗剂Boc5上遭受到的失败经历让我们作出结论：高分辨率结构生物学是药物可靶向性（drugability）的优选解决方案。”

原始出处：

Gaojie Song, Dehua Yang, Yuxia Wang et al. Human GLP-1 receptor transmembrane domain structure in complex with allosteric modulators. Nature, Published online 17 May 2017, doi:10.1038/nature22378

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