比起我们的祖先，现代人类的寿命已经大大延长了，但这并不意味着人们停止了逃避衰老的努力。

想打败衰老，先得了解衰老。衰老的本质是什么？科学家说是细胞的衰老。衰老细胞到底多可怕？不比癌细胞差！

本周，《自然医学》杂志刊登了梅奥诊所衰老中心James Kirkland教授团队的最新成果，一作为华人科学家Ming Xu。研究者发现，将少量衰老细胞移植给壮年小鼠，即可导致身体机能的全面障碍。研究者自行开发的抗衰老药物Senolytics可以定向清除衰老细胞，服用了这种“长生灵药”的小鼠寿命延长了36%，死亡率则降至65%[1]！

在打败衰老的路上，我们又向前了一步！

James L. Kirkland

从某种角度来说，衰老细胞和癌细胞像是一对殊途同归的兄弟——癌细胞趋向于无限增殖，衰老细胞则停止分裂保持“不生不死”，二者最后又通过类似的手段逃避免疫系统的追查，成为身体的负担。

衰老细胞虽然不再自我复制了，但是它们仍旧具有代谢活性，它们的一大特征就是以分泌炎性细胞因子、生长因子和蛋白酶为主的衰老相关分泌表型（SASP）[2]。这种表型与许多年龄相关的慢性病都有关系。

梅奥诊所的研究者认为，衰老带来的一些身体机能障碍，例如说身体虚弱、耐力降低、步速变慢，这些症状应当也与衰老细胞有关。如果这个假设是真的，那么利用此前发现的一系列药物可能能够有效“治疗”衰老。

衰老细胞变得扁平，停止增殖

研究者从6个月大的小鼠身上取出了一些脂肪祖细胞，利用辐射促使这些细胞衰老，然后再注射给另外的同基因型年轻小鼠。取脂肪祖细胞是因为这些细胞衰老之后，表型与自然衰老的细胞相似，也不易产生免疫排斥反应，同时脂肪祖细胞也是人体内衰老细胞最广泛的祖源。

移植过了一个月，研究者对这些小鼠进行了体能测试。嗯？移植小鼠走得慢了、爪没劲儿了、上层楼都得喘喘气儿了！

最大步行速度下降

红：移植衰老细胞1×10⁶个

黄：移植衰老细胞0.5×10⁶个

粉：移植衰老细胞0.2×10⁶个

黑：移植正常细胞1×10⁶个

蓝：注射PBS的对照组

耐力下降，图注同上

握力下降，图注同上

从数据中可以看出，当小鼠移植的衰老细胞达到一百万个，这些体能指标就会表现出显著的差异。一百万听起来很多，但是和整个机体的细胞数量比起来还真是九牛一毛！

研究者做了个统计，实际上衰老细胞只占了整个身体细胞的0.01%-0.03%，就算只看注射区域局部，衰老细胞的占比也不过0.28%。换句话说，如果7000到15000个细胞中只有一个衰老，就能够让年轻力壮的小鼠“未老先衰”了！

研究者也尝试着给年纪更大的小鼠移植衰老细胞，结果更惨。17个月大的小鼠移植了衰老细胞之后，接下来一年的晚年生活更不好过了，存活率大大降低，死亡风险升高了5.2倍！

注射了衰老细胞的小鼠晚年不幸

既然衰老细胞会导致身体机能障碍、缩短寿命，那么有选择性地清除衰老细胞，或许可以拯救身体呢？

这就轮到Senolytic出场了。这类药物是梅奥诊所细胞衰老计划的产物，它已经表现出了对多种衰老相关疾病的治疗潜力。本次研究采用的是最早发现的Senolytic组合[3]，达沙替尼与槲皮素（D+Q）。达沙替尼是一种用于治疗白血病的化疗药物，槲皮素则是一种来源于植物的黄酮类化合物。

研究者在人类脂肪组织中测试了D+Q的潜力。这些脂肪来自于肥胖症患者，因为肥胖也与衰老细胞的积累有关[4]。

经过药物处理的脂肪组织果然“年轻”了！检测结果显示，细胞的衰老标志物β-半乳糖苷酶水平大大降低，说明衰老细胞数量减少了。另一方面，诸如IL-6这样的促炎细胞因子表达也有了大幅度降低，与此相对的是，调控脂肪生成和胰岛素敏感性的关键转录因子则有所升高了[5,6]。

这说明D+Q可以杀死自然产生的人类衰老细胞，减少其分泌的与衰老相关的细胞因子。

衰老标志物减少

促炎细胞因子分泌减少

那么拿到小鼠身上试一试，看看能否拯救它们残破的小身躯吧！

研究者先给移植了衰老细胞的小鼠定期口服D+Q，这明显让小鼠变得健壮了些，步速、耐力、握力都有了一定程度的恢复，和正常的小鼠差不多了，就连饭都吃得多了些。

使用了D+Q之后，各项身体指标都有回升

那小鼠晚年吃了会不会活得更久一点呢？会的！

小鼠活到24-27个月的时候，已经相当于人类的75-90岁了。研究者给它们双周口服D+Q，成功让它们健康地活了更久，平均寿命延长了36%，与同岁的对照组相比死亡率只有64.9%。

注意哦，是“健康”地活了更久。这些延长的时光，小鼠患各种“老年病”的风险并没有增加，身体机能也比对照组要更好一些。

服用了D+Q的年老小鼠健康地活了更长

在实验过程中，研究者发现，植入的衰老细胞实际只存活了40天左右，但是带来的衰老症状却能持续6个月以上。这些衰老细胞就像传染病一样，它们释放的促炎因子会拐带更多的健康细胞走向衰老。这些细胞因子本身也与很多众所周知的老年病有关，包括心血管疾病、糖尿病和肌无力。

现在越来越多的研究成果，支持我们把衰老作为一个整体来看待，而并非由某个疾病主导。衰老细胞作为衰老的基础，是多种年龄相关疾病的最底层原因，解决掉它的问题，或许我们就能够打败衰老这个大敌。

当然了，这项研究结果也还不足以让我们服用Senolytics抵抗时间。所幸部分临床试验已经在进行了，研究者们会先在患有严重衰老细胞相关疾病的人中进行尝试，如果这些药物安全有效，那么或许可以试一下健康人是否可以用这种方法预防老年病。

如果真的有长生不老的灵药，你愿意尝试吗？

编辑神叨叨

衰老不可怕，衰老带来的疾病才可怕！

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参考资料：

[1] https://www.nature.com/articles/s41591-018-0092-9

[2]Coppé, J. P. et al. Senescence-associated secretory phenotypes reveal cell-nonautonomous functions of oncogenic RAS and the p53 tumor suppressor. PLoS Biol. 6, 2853–2868 (2008).

[3] Zhu, Y. et al. Te Achilles’ heel of senescent cells: from transcriptome to senolytic drugs. Aging Cell 14, 644–658 (2015).

[4] Tchkonia, T. et al. Fat tissue, aging, and cellular senescence. Aging Cell 9,667–684 (2010).

[5] Xu, M. et al. Targeting senescent cells enhances adipogenesis and metabolic function in old age. eLife 4, e12997 (2015).

[6] Farmer, S. R. Transcriptional control of adipocyte formation. Cell Metab. 4,263–273 (2006).

[7] http://time.com/5333752/aging-drugs/

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本文作者 | 代丝雨

“努力过好每一天，老了的事情老了再想。”