Ⅱ型糖尿病的主要特征是患者由于胰岛素脱敏、胰岛素分泌不足而不能保持血糖稳态。GPR40 (FFAR1或FFA1)是一个G蛋白偶联受体，主要在胰岛β细胞、肠道内分泌细胞以及脑内表达。GPR40被其内源性配体(中/长链脂肪酸)激活时，只有在较高的血糖水平的时候才可以诱导胰岛素分泌，因此不会产生低血糖的风险，这使GPR40成为了一个重要的糖尿病治疗靶点。

许多药企和研究小组报道过多种新型靶向激动GPR40的促胰岛素分泌临床候选药物。迄今，所有进入临床评估的GPR40调节剂都是部分激动剂(图一右)。最近，安进及百时美施贵宝公司又报道了一些GPR40完全激动剂(图一左)，这些完全激动剂不但可以通过胰腺活动促进胰岛素分泌，还可以促进GLP-1的分泌，从而达到较强的降糖作用，引起了医药研发人员很大的兴趣。

图一 迄今报道的所有GPR40调节剂

在新的研究中，默沙东的研究人员采用安进旗下GPR40完全激动剂AM-1638为母核，进行了全面的构效分析和新药开发，试图破解完全激动剂的结构之谜，以及找到更多的更为优秀的GPR40完全激动剂。

图二 GPR40完全激动剂初步构效分析

如图二所示，研究人员经过初步的构效分析发现：去掉AM-1638分子B环上的二甲基环戊烯基的化合物7，仍可以保留较强的活性；让AM-1638分子中的醚链形成六元环可以增强化合物活性；但去掉AM-1638分子中的环丙烷以及2-氟-5-甲氧基苯环均会造成活性降低。

图三 B环取代构效关系研究

接下来，研究人员对药物分子中B环上的取代进行了构效关系研究。如图三所示，研究人员通过不同的取代尝试发现：甲基叔丁基氧取代有助于药物分子的活性，其他的取代均会使分子活性降低。

图四 羧酸α位甲基化及B环吡啶环化

鉴于初步的构效研究中发现醚链环化得到的化合物10、11的活性高于AM-1638分子本身。因此，研究人员采用其为母核，进行了羧酸α位甲基化及B环吡啶环化的构效关系研究(图四)，结果发现：当羧酸α位甲基为S构型的时候，分子活性上升(化合物24、25)；而当羧酸α位甲基为R构型的时候，分子活性下降(化合物26、27)；而B环吡啶环化对分子的活性影响甚微。

通过以上的构效关系分子分析不难发现，化合物24、25具有很强的药物开发潜力。因此，为了得到更多的化合物24、25来进行更为细致的研究，默沙东的研究人员对这两个化合物分别进行了合成工艺优化。

图五 化合物24、25的合成

研究人员首先开发了图五所示化合物24、25的合成路线。该路线以化合物33为起始原料，在对酚羟基进行TBS保护之后，用碘甲烷对羧酸α位进行甲基化后得到异构体35及36(化合物35：化合物36=1:3)；经过手性拆分得到光学纯的化合物36后，同于与多聚甲醛反应再经过硼氢化钠还原即可得到化合物37；让苯硼酸化合物38与溴苯化合物39进行Suzuki偶联得到中间体40后，与化合物37进行类D-A反应即可得到消旋化合物41，化合物41进行色谱柱手性拆分即可得到1:1的异构体化合物24及化合物25。

但从上面的路线分析来看，图五所示合成路线需要经过两步手性拆分，极大地限制了目标分子的规模化合成。因此，为了更好的满足临床研究需要，研究人员又对24进行了克级合成工艺开发。

图六 化合物24克级合成路线

化合物24的克级合成路线如图六所示。默沙东的研究人员采用化物42与43为原料，通过Suzuki反应得到化合物44，然后通过不对称氢化还原得到光学纯的化合物45；脱去化合物45中的苄基保护后，用NIS进行碘代可以得到化合物46；通过Suzuki反应得到中间体48后，让中间体48与化合物46进行Heck耦合可以得到化合物49，还原化合物49中的羰基可以得到化合物50，在Mitsunobu反应条件下关环进一步得到化合物51，最后进行甲酯水解即可成功以克级合成规模得到目标分子24。

图七 葡萄糖耐量实验

成功开发化合物24的克级合成工艺后，研究人员采用葡萄糖耐量实验对24的降糖作用进行了评估，结果发现化合物24具有明显的降糖作用(图七)。

图八 GPR40基因敲除小鼠及WT小鼠的GLP-1分泌实验

除此之外，研究人员还比较了AM-1638、化合物24及化合物29对GPR40基因敲除小鼠及WT小鼠的促GLP-1分泌作用。结果发现，相比于安进旗下的AM-1638对GPR40基因敲除小鼠也有较强的促GLP-1分泌作用，化合物24及29对GPR40基因敲除的小鼠并没有表现出明显的促GLP-1分泌作用。这显示，修饰后的化合物24及29具有更好的选择性和靶向性。

图九 化合物24与MK-2305长效降糖效果比较

默沙东的研究人员将化合物24与默沙东之前开发的MK-2305进行了长效降糖效果比较。如图九所示，化合物24表现出了较MK-2305更优秀的长效降糖作用。

默沙东新的研究对GPR40靶向完全激动剂类糖尿病药物进行了较为全面的构效关系研究。并且得到了化合物24等一些高选择性、高效、长效的GPR40靶向完全激动剂，直接推进了GPR40靶向完全激动剂的开发进程。让我们一起期待GPR40靶向完全激动剂类糖尿病药物的早日上市，造福广大糖尿病患者。