基因治疗遗传疾病在昨天又迈出了实质性的一步！

昨天的《新英格兰医学杂志》上刊登了一个研究成果，美国BlueBird公司和巴黎Necker儿童医院展开合作，在临床试验（NCT02151526）中帮助一位幸运的15岁男孩“摆脱”了镰状细胞病（SCD）的症状[1]！

巴黎Necker儿童医院

在接受治疗前，这名男孩已经出现了严重的并发症，包括血管堵塞、急性胸痛和双侧髋关节坏死等。接受了治疗后，他又回到了学校，完全恢复了正常的生活，能够像其他同龄人一样上学、进行体育活动。虽然所有的药物包括止痛药在内都停服了，但是他也一直没有因为镰状细胞病而再次进过医院。曾经严重的并发症也都“不翼而飞”，通过头部和下肢MRI扫描显示，他的颅内没有病变，骨关节也没有新的组织损伤！这真是太厉害了！

SCD的发病是因为正常的血红蛋白HbA中β-珠蛋白基因发生了突变，使得蛋白链上的谷氨酸被缬氨酸所代替，HbA就变成了有害的血红蛋白HbS，患者的红细胞因而呈镰刀状。SCD是全球最常见的单基因遗传病之一，每年大约有27.5万新生儿患有SCD[2]。迄今为止，唯一可能治愈它的办法就只有异体造血干细胞移植，但是只有不到18%的患者能够找到匹配的捐赠者，而在干细胞移植后，严重的排异反应往往也会让治疗效果大打折扣[3]。

随着新技术的发展，很多研究人员将目光投向了基因层面的治疗，希望从根本上解决问题。在2016年的10月份，来自加州大学伯克利分校的研究人员就曾用CRISPR-Cas9基因编辑技术修复了镰状细胞病患者的致病基因突变位点，修复后的造血干细胞移植到小鼠体内后能够形成正常的红细胞[4]。

显微镜下正常的红细胞和镰状细胞

不过这次BlueBird公司和Necker儿童医院使用的并不是CRISPR-Cas9技术，BlueBird公司开发了一种药物LentiGlobin BB305，将抗镰状β-珠蛋白基因（antisickling β-globin gene）连接到慢病毒载体（lentiviral vector）上，然后将其导入到患者体内分离出的造血干细胞中，再将这些造血干细胞在体外进行扩增，最后输送回患者体内。经过重组后的基因再表达能够产生正常的HbA，产生“抗镰状效应”。

接受治疗的男孩曾在2岁到9岁之间接受过羟基脲治疗和输血，临床上认为羟基脲可以增加正常血红蛋白的水平，预防疾病引起的脏器损伤。但是这名男孩在接受治疗后并没有出现明显的症状改善，因此，他在2014年5月份（13岁）加入了这个临床试验。经过一系列的准备，终于在10月份，接受了治疗。

因为男孩的并发症很严重，为了在治疗起效前保证他的健康和安全，研究人员决定保留输血治疗，直到检测到足够量的HbA（大约占到总血红蛋白量的25-30%）时再停止。

镰状细胞堵塞血管

在治疗开始第38天的时候，中性粒细胞达到了正常水平，在第88天和91天时，HbA和血小板也都达到了正常水平。停止了输血之后，研究人员继续对他的血红蛋白的水平进行监测。在第9个月和第15个月，HbA分别达到了5.5g/dL（总血红蛋白量的46%）和5.7 g/dL（总血红蛋白量的48%），在18个月临床观察结束的时候，HbA已经达到了6.6 g/dL（总血红蛋白量的53%），HbS的水平也维持在5.5-5.8 g/dL。在治疗起效的同时，药物安全性也得到了验证，患者的不良反应非常轻微，都是在研究人员预料之内的，并且很快就消除了。

对于这一治疗结果，北卡罗莱纳大学教堂山分校基因治疗中心的Steven J. Gray博士给予了充分的肯定：“这种疗法的好处包括不需要捐赠，不需要异体移植，而且一次治疗可能导致永久性的‘治愈’。基因治疗在镰状细胞病这个‘经典遗传病’领域的前景是惊人的，或许下一代的学生们只能从教科书上知道这个疾病的危害了。”（奇点糕猜测，这大概就像我们对天花病的认知一样？）

Steven J. Gray博士

根据研究人员透露，他们目前唯一还没有得到准确答案的问题是，在药物起效前进行的输血治疗对药物效果起到了怎样的作用。而除了这名男孩，还有6名患者也接受了治疗，他们的情况如何，BlueBird公司并未公布。他们能否“复制”这名男孩的治疗结果呢？接受治疗后的效果能持续多久也还需要更长时间的观察随访。但无论如何，对于患镰状细胞病的“不幸”的人来说，好的未来已经越来越近了。

参考文献：

[1] Gene Therapy in a Patient with Sickle Cell Disease

[2] Global epidemiology of haemoglobin disorders and derived service indicators.

[3] Availability of related donors for bone marrow transplantation in sickle cell anemia.

[4] Selection-free genome editing of the sickle mutation in human adult hematopoietic stem/progenitor cells.