KRAS应该是最难搞定的癌基因了。

它是科学家从人体内发现的第一个癌基因，36年过去了，科学家始终没有找到对付它的办法，于是给它冠以“不能开发药物的癌症靶点”的恶名[1]。

以至于美国国立综合癌症网络（NCCN）临床实践指南只能无奈地指出：携带KRAS基因突变的癌症患者，就不建议使用分子靶向药物了。

作为在癌症患者体内出现频率最高的突变基因之一，无论如何科学家不能放过它。

近日，来自奥地利维也纳医科大学的Emilio Casanova团队[2]和英国格拉斯哥大学的Daniel J. Murphy团队[3]分别独立证明，已经获得FDA和CFDA上市批准，目前正在临床上使用的一个第二代EGFR分子靶向药物，可以有效抑制携带KRAS突变的非小细胞肺癌的发展。

更震撼的是，他们还揭示了背后的机制，有望颠覆我们对KRAS致癌过程的认知。他们的研究成果获得顶级医学期刊《科学转化医学》的封面推荐。

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在人体内发现的第一个癌基因，是个“老大难”

1982年，科学家从人膀胱癌细胞系中克隆到了第一个癌基因[4-6]，并很快确定这个癌基因是KRAS[7-9]。科学家发现，KRAS突变之所以能致癌，是因为第12位氨基酸从甘氨酸变成了缬氨酸这种变化，改变了KRAS蛋白质的结构并使其一直处于激活状态[10-12]。

科学家在短短的1年时间内，就搞明白了KRAS突变致癌的原因。那一年，人类对癌症的认知又迈出了关键性的一步。

可让人意外的是，眼看着第四个狗年也即将过去了，携带KRAS突变的癌症患者还是没有特效药可以用[13]。

Emilio Casanova

相较而言，几乎与KRAS同一时间被发现的另一个癌基因EGFR[14]，医生现在可以用三代抑制剂药物轮番搞定它。

曾经有一段时间，科学家认为，作为KRAS的上游信号通路，EGFR和KRAS在致癌的过程中应该是穿一条裤子的。而且EGFR还处在KRAS的上游，从理论上讲，对于KRAS突变而言，如果我们搞定给它发号施令的EGFR的话，即使它突变了，应该也是蹦跶不起来的。

所以在第一代EGFR抑制剂问世之后，很多科学家纷纷开展临床研究，试图突破KRAS突变的魔咒。

不幸的是，搞定了EGFR并不能让KRAS老实下来，第一代靶向EGFR的靶向药物erlotinib和gefitinib对KRAS突变无效[15-17]，几十个临床研究结果都是这样[18]。

几种常见癌种中KRAS基因突变的频率

既然是这样的话，科学家也没啥好说的了，就认了吧。

为了避免后来人重蹈覆辙，他们还定了个教条，“靶向EGFR的药物，对KRAS突变的癌症患者无效，它俩根本就没有穿一条裤子，是独立的”[19]。后来连NCCN指南也指出，对于携带KRAS基因突变的患者，各位医生就不要给患者开EGFR抑制剂了。

定这个规矩，就是要告诉大家，别再折腾浪费研究经费和医疗资源了，好好针对KRAS研发药物吧。

但是，实在是找不到啊。

事出反常必有妖

到目前为止，EGFR抑制剂治疗KRAS基因变异的肺癌无效，一直被医疗圈奉为圭臬。来自奥地利维也纳医科大学的Emilio Casanova对这个教条表示怀疑。他想看看，EGFR明明是在KRAS的上游，为什么搞定EGFR竟然对治疗携带KRAS突变的肺癌患者一点儿都没有效果。

左到右：Herwig Moll（一作）, Emilio Casanova, Julian Mohrherr和Laura Wandruszka

直到2016年，出现了一线转机。两个研究团队的研究发现，KRAS的不可逆抑制剂与erlotinib或gefitinib联用，竟然显示了那么一点协同作用[20，21]。如此看来上游的EGFR信号受体对下游的KRAS的活性确实有影响。

注意到这个现象，维也纳团队赶紧找到了肿瘤相关的数据库，分析了携带KRAS基因突变的癌组织与健康组织在基因表达组层面的差异。携带KRAS基因突变的肺腺癌组织与正常组织相比，ERBB家族基因（包括EGFR，也叫ERBB1；ERBB2；ERBB3；ERBB4）的表达显著升高[22]，而且升高的程度与癌症的分期呈正相关，分期级别越高，ERBB表达越多。

这就表明，在携带KRAS基因突变的肺腺癌组织中，ERBB家族的信号是被激活的。如此看来利用EGFR抑制剂治疗携带KRAS突变的非小细胞肺癌似乎没错，但咋没效呢？

实际上现在想这个问题还不是很困惑。最让人困惑的在后面，研究人员发现敲除携带KRAS突变癌细胞的EGFR基因，癌细胞的生长变慢了，仔细分析原因，发现是突变后的KRAS蛋白活性降低了。这就说明啊，上游的EGFR信号，对突变的KRAS活性也是很重要的，它们应该还是穿着一条裤子。

EGFR、ERBB2、ERBB3对RAS蛋白的活性很重要

然后Emilio Casanova团队又试了第一代EGFR的靶向药物erlotinib、gefitinib，和第二代的afatinib。结果不管是在培养皿里还是在PDX小鼠模型上，起作用的都是afatinib，而erlotinib和gefitinib没有任何效果。

这个结果，真是让研究人员哭笑不得。难道之前所有的人都是栽在了第一代EGFR抑制剂上。第二代能起效的原因是什么呢？

afatinib与EGFR的酪氨酸激酶结构域（红色）结合

他们回过头仔细分析KRAS突变、EGFR被敲除的癌细胞，他们才发现，实际上在最开始的一段时间里，癌细胞的生长速度是严重放缓的，但是过段时间之后就缓过劲儿了。仔细分析发现EGFR的近亲ERBB2、ERBB3、ERBB4的表达飙升了。原来是它们三个在短时间内替补了EGFR的功能。

巧的是，作为第二代EGFR抑制剂，afatinib的作用范围更广泛，不仅可以抑制EGFR的活性，还可以抑制ERBB2、ERBB3、ERBB4的活性，把ERBB全家一锅端了。

erlotinib和gefitinib与afatinib的作用范围不相同，治疗的效果完全不同

英国格拉斯哥大学的Daniel J. Murphy团队，从另一个角度也证实了ERBB家族对KRAS驱动肺癌肿瘤形成的重要性，也发现泛ERBB抑制剂对于治疗携带KRAS突变的肺癌有价值[21]。他们表示，这个研究最意外的发现就是，ERBB家族居然对KRAS驱动的肺癌肿瘤形成如此重要。

看来啊，之前科学家没把EGFR的小兄弟们当回事儿，所以差点栽在这帮小崽子们身上，并错过那些已经获得临床批准的药物。

Daniel J. Murphy（前排左二）的团队

携带KRAS突变患者的曙光

肺癌是所有癌症里面的杀伤力最高的癌种之一，截止目前为止，对所有肺癌患者而言，一旦被确诊，只有不到20%的人能再活5年[23]，即使是在发达的资本主义国家，肺癌的杀伤力也丝毫不减。

KRAS基因是肺腺癌的一个很重要的驱动基因，在西方人群中的突变率为25%[24]，复旦大学附属肿瘤医院团队发现KRAS在中国肺腺癌人群中的突变率为8.3%[25]。对于这些患者而言，一旦检测到携带KRAS突变就意味着预后差，且没有药。

Afatinib作为第二代广泛ERBB抑制剂，已经于2013年获美国FDA批准上市，用于治疗携带EGFR突变的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。2017年afatinib成功登陆中国，是首个在中国获批的第二代EGFR靶向药物。

如果afatinib等广泛的ERBB家族抑制剂，在后续的临床研究中，仍旧表现出如此优异的效果，无数的携带KRAS突变的患者将因此获益。

编辑神叨叨

希望检测到KRAS突变的癌症患者不再绝望，医生面对携带KRAS突变的患者也不再无奈。

2017年癌症治疗领域的进展，都在下面这本书里。

参考资料：

[1]. Cox A D, Fesik S W, Kimmelman A C, et al. Drugging the undruggable RAS: Mission Possible?[J]. Nature Reviews Drug Discovery, 2014, 13(11): 828-851.

[2]. Herwig P. Moll , et al. Afatinib restrains K-RAS–driven lung tumorigenesis[J]. Science Translational Medicine, 2018.

[3]. Björn Kruspig, Tiziana Monteverde， et al. The ERBB network facilitates KRAS-driven lung tumorigenesis [J]. Science Translational Medicine, 2018.

[4]. Shih C, Weinberg R A. Isolation of a transforming sequence from a human bladder carcinoma cell line[J]. Cell, 1982, 29(1): 161-169.

[5]. Goldfarb M, Shimizu K, Perucho M, et al. Isolation and Preliminary Characterization of a Human Transforming Gene from T24 Bladder-Carcinoma Cells[J]. Nature, 1982, 296(5856): 404-409.

[6]. Pulciani S, Santos E, Lauver A V, et al. Oncogenes in human tumor cell lines: molecular cloning of a transforming gene from human bladder carcinoma cells[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 1982, 79(9): 2845-2849.

[7]. Parada L F, Tabin C J, Shih C, et al. Human EJ bladder carcinoma oncogene is homologue of Harvey sarcoma virus ras gene.[J]. Nature, 1982, 297(5866): 474-478.

[8]. Santos E, Tronick S R, Aaronson S A, et al. T24 human bladder carcinoma oncogene is an activated form of the normal human homologue of BALB- and Harvey-MSV transforming genes[J]. Nature, 1982, 298(5872): 343-347.

[9]. Der C J, Krontiris T G, Cooper G M, et al. Transforming genes of human bladder and lung carcinoma cell lines are homologous to the ras genes of Harvey and Kirsten sarcoma viruses[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 1982, 79(11): 3637-3640.

[10]. Tabin C J, Bradley S M, Bargmann C I, et al. Mechanism of activation of a human oncogene.[J]. Nature, 1982, 300(5888): 143-149.

[11]. Reddy E P, Reynolds R K, Santos E, et al. A point mutation is responsible for the acquisition of transforming properties by the T24 human bladder carcinoma oncogene.[J]. Nature, 1982, 300(5888): 149-152.

[12]. Taparowsky E J, Suard Y, Fasano O, et al. Activation of the T24 Bladder-Carcinoma Transforming Gene Is Linked to a Single Amino-Acid Change[J]. Nature, 1982, 300(5894): 762-765.

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[23]. Siegel R L, Miller K D, Jemal A, et al. Cancer statistics, 2016[J]. CA: A Cancer Journal for Clinicians, 2016, 66(1): 7-30.

[24]. Collisson E A, Campbell J D, Brooks A N, et al. Comprehensive molecular profiling of lung adenocarcinoma: The cancer genome atlas research network[J]. Nature, 2014, 511(7511): 543-550.

[25]. Zheng D, Wang R, Zhang Y, et al. The prevalence and prognostic significance of KRAS mutation subtypes in lung adenocarcinomas from Chinese populations[J]. OncoTargets and Therapy, 2016: 833-843.

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本文作者：BioTalker

“期待有那么一天，肿瘤医生不再对携带KRAS突变的患者束手无措”